C’è molto da dire e da scrive sull’uso della metformina nel trattamento della PCOS. L’uso di questo farmaco nella PCOS è ampiamente supportato da evidenze scientifiche. E’ un insulino-sensibilizzante che non produce ipoglicemia, ma si ritiene che agisca su diversi processi cellulari, tra cui la produzione epatica di glucosio, l’assorbimento intestinale del glucosio, la gluconeogenesi e l’utilizzo del glucosio mediato dall’insulina nei tessuti periferici.
In questo articolo analizzeremo il quando, il come ed il perché della prescrizione di questo farmaco nella sindrome dell’ovaio policistico.
La PCOS e la sua definizione
La sindrome dell’ovaio policistico è una combinazione variegati sintomi, diversi da donna a donna che coinvolgono nella sua definizione diagnostica: oligomenorrea o assenza di ovulazione, iperandrogenismo (eccesso di ormoni maschili), presenza di cisti ovariche o aumento del volume ovarico, che colpisce circa il 5-7% delle donne in età riproduttiva. La proporzione di questi segni e sintomi può variare definendo varie sfumature e tipologie di PCOS, mutevoli nel tempo, che richiedono una attenzione specifica e trattamenti specifici, o meglio, personalizzati.
Nonostante non rientri (ancora) nei criteri diagnostici, circa il 90% donne con PCOS mostra un quadro di insulino-resistenza e/o iperinsulinemia. La presenza di insulino-resistenza porta a un aumento compensatorio della produzione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche per controllare l’iperglicemia, che alla fine negli anni se non si cura lo stile di vita, fallisce portando ad un aumento di rischio di sviluppare diabete di tipo 2.
Nella PCOS, si ritiene che l’iperinsulinemia aumenti l’iperandrogenismo attraverso un ruolo centrale o diminuendo i livelli circolanti di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Le donne che presentano segni di iperandrogenismo più severi, spesso associano un aumento dell’indice di massa corporea (IMC), un aumento del rapporto vita/fianchi e, nei casi più severi, anche l’acantosis nigricans. La combinazione di resistenza all’insulina e della stimolazione dell’LH determina un aumento della secrezione ovarica di testosterone, che porta alle caratteristiche virilizzanti della PCOS. In questo modo viene alimentato il circolo vizioso della PCOS.
La resistenza insulinica nella PCOS
L’insulino-resistenza non entra nella definizione e nei criteri diagnostici eppure è estremamente comune (più del 70%) delle donne con PCOS, indipendentemente dal loro peso.
Le donne con PCOS producono molecole di insulina normali e il recettore dell’insulina sulle loro cellule sembra essere normale (sono rari i difetti genetici a questo livello). Tuttavia, sembra esserci un deficit post-recettoriale, in relazione agli effetti cellulari che accadono dopo che l’insulina si sia legata al suo recettore. Il che supporta l’ipotesi che non sia tanto quello che avviene fuori dalle cellule ma la serie di eventi intracellulari ad essere compromessa, portando quindi ad una resistenza post-recettoriale “intracellulare” all’insulina.
In questo quadro, le donne con PCOS producono livelli di insulina più elevati. Maggiori livelli circolanti di insulina hanno effetti diretti sulle ovaie e l’aumento dei livelli di insulina induce un maggior rilascio di fattori di crescita, come insulino-simile 1 (IGF-1) dal fegato, che a sua volta esercita un effetto sulle ovaie e induce una maggiore produzione di testosterone. Tutti questi ormoni impediscono la crescita dei follicoli ovarici fino all’ovulazione, portando a un accumulo di piccoli follicoli ovarici di diametro inferiore a 10 mm che non progrediscono fino all’ovulazione.
Metformina: cos’è e perché viene usata nella PCOS?
Immediatamente dopo il riconoscimento del contributo dell’insulino-resistenza alla patogenesi della PCOS, si è ipotizzato che agenti insulino-sensibilizzanti come la metformina potessero essere utili per trattare le varie conseguenze della condizione.
La metformina è un farmaco insulino-sensibilizzante appartenente alla categoria degli ipoglicemizzanti orali usato da tempo nel trattamento del diabete di tipo 2.
La metformina abbassa i livelli di glucosio e insulina nel sangue in tre modi:
- Sopprime la produzione di glucosio da parte del fegato.
- Aumenta la sensibilità del fegato, dei muscoli, dei grassi e delle cellule all’insulina prodotta dall’organismo (migliora la captazione del glucosio verso l’interno delle cellule).
- Riduce l’assorbimento dei carboidrati assunti con la dieta.
Ci sono stati innumerevoli studi su questo. Passi avanti e passi indietro. Ma al momento, la metformina è entrata nella routine del trattamento della PCOS, sebbene in Italia sua usata off-label, ovvero prescritta al di fuori dell’uso terapeutico per cui è stata registrata.
Gli effetti della metformina
La metformina agisce come trattamento della PCOS aumentando la sensibilità dell’organismo all’insulina. Questo riduce i livelli di insulina circolante e produce anche un effetto positivo sul tessuto adiposo.
I medici raccomandano tradizionalmente la metformina come trattamento della PCOS per le donne che hanno un BMI (indice di massa corporea) elevato. Tuttavia, secondo le crescenti evidenze, la risposta della metformina per la PCOS è ancora migliore nelle persone con un IMC inferiore.
Il farmaco sembra essere efficace anche come trattamento di induzione dell’ovulazione nelle donne non obese con PCOS anovulatoria.
La metformina può anche produrre diversi altri effetti positivi nelle donne con PCOS, come ad esempio aiutare (insieme alla dieta) a ridurre il peso e il rischio di sviluppare il diabete. Inoltre, riduce i livelli di androgeni circolanti, alleviando così irsutismo e acne. E’ stato suggerito che la metformina riduca l’iperandrogenismo attraverso il suo effetto sia sull’ovaio che sulla ghiandola surrenale, sopprimendo la loro produzione di androgeni, riducendo l’ormone luteinizzante ipofisario (LH) e aumentando la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) da parte del fegato.
Inoltre, l’assunzione di metformina può anche ridurre il rischio di sviluppare la sindrome da iperstimolazione ovarica nelle donne con PCOS che si sottopongono a FIV (fecondazione in vitro).
La metformina fa perdere peso nella PCOS?
La metformina è ritenuta efficace per la perdita di peso nelle donne con PCOS, ma non da sola. Potenzia le diete ipocaloriche tipicamente utilizzate per raggiungere il BMI di 20-25 necessario per il ritorno dell’ovulazione.
In uno studio condotto su 150 donne obese, la terapia con metformina ha permesso di ottenere una riduzione del 10% dell’IMC. In un altro studio, la metformina più una dieta ipocalorica è risultata superiore alla sola dieta ipocalorica per la perdita di peso nelle donne con PCOS.
L’azione dimagrante della metformina sembra essere dovuta alla riduzione dell’insulino-resistenza e alla soppressione dell’appetito.
Non tutti gli studi sono concordi con questo. Molte ricerche hanno riportato che la metformina non ha alcun effetto sul peso corporeo oltre a quello indotto dalla sola modifica dello stile di vita.
La metformina e il ciclo mestruale nella PCOS
Gli effetti della metformina sulla funzione mestruale e sull’infertilità possono essere indotti dalla diminuzione della resistenza all’insulina e dalla riduzione dei livelli di testosterone.
In uno studio a lungo termine condotto su 23 donne con PCOS, la metà di quelle trattate con metformina ha ripreso mestruazioni regolari. L’effetto sembra aumentare con la durata del trattamento. Studi su donne trattate per almeno sei mesi riportano che oltre il 90% delle donne ha ripreso mestruazioni regolari. Si ritiene che siano necessari da quattro a sei mesi di terapia per l’inizio dell’ovulazione. L’effetto della metformina sull’irsutismo non è stato ampiamente riportato e i farmaci che bloccano gli androgeni possono essere più efficaci della metformina per il trattamento dell’iperandrogenismo.
Metformina e rischio di aborto
E’ vero, le donne PCOS hanno un rischio molto più elevato (30-50%) di aborto spontaneo rispetto alle donne non PCOS, quasi il triplo di quelli delle donne che non hanno la diagnosi. Il meccanismo esatto non è noto e non è chiaro in che misura l’IR possa contribuisca a questo problema.
Si ritiene che la metformina migliori l’impedenza dell’arteria ovarica e la vascolarizzazione perifollicolare, il che teoricamente può portare lo sviluppo follicolare ovarico in linea con le donne senza la sindrome. Inoltre, nelle donne con PCOS che ricevono metformina sono stati registrati miglioramenti nel flusso sanguigno dell’arteria uterina e in diversi altri marcatori di impianto.
Studi osservazionali hanno suggerito e confermato che la somministrazione di metformina ha ridotto significativamente il rischio di aborto spontaneo nelle donne affette da PCOS.
La metformina è sicura? Possibili effetti collaterali da considerare
La metformina è un farmaco relativamente sicuro per la PCOS, ma il 5% delle donne che sono in trattamento ne interrompono l’assunzione perché non tollerano gli effetti collaterali, diarrea in particolare.
I principali effetti collaterali che possono verificarsi durante l’assunzione di metformina per la PCOS includono prevalentemente sintomi gastrointestinali. Alcuni di questi sintomi sono nausea, flatulenza, diarrea, gonfiore, sapore metallico, dolore addominale e anoressia, stanchezza (raramente rash cutanei).
La metformina può anche provocare un malassorbimento della vitamina B12 nell’intestino tenue. Lo studio più ampio che finora ha esaminato il legame tra metformina e effetti sulla vitamina B12 è il Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DDPOS). Questo studio ha esaminato i livelli di B12 dei soggetti con prediabete che assumevano 850 mg di metformina due volte al giorno e li ha confrontati con quelli che assumevano un placebo. A 5 anni, il 4,3% dei soggetti che assumevano metformina aveva bassi livelli di B12 (<203 pg/ml) rispetto al 2,3% dei soggetti che assumevano placebo. Nonostante gli studi sull’uso della metformina nelle donne con PCOS, per valutare la carenza di vitamina B12 non siano molti, una revisione sistematica e una meta-analisi del 2014 hanno valutato che maggiore era la dose di metformina, maggiore era la carenza di vitamina B12.
A parte questo, la severità degli effetti collaterali della metformina varia da paziente a paziente, ma nella maggior parte dei casi i sintomi migliorano da soli. È possibile iniziare con dosi gradualmente crescenti per contenere la gravità degli effetti avversi iniziali o scegliere formulazioni a rilascio rallentato così da migliorare la tollerabilità del farmaco.
L’uso della metformina per la PCOS è controindicato in presenza di: anemia, insufficienza o disfunzione renale, ipersensibilità diretta alla metformina, insufficienza cardiaca congestizia e respiratoria, funzionalità epatica compromessa e acidosi metabolica cronica o acuta.
La metformina può inoltre interagire con farmaci come cimetidina, digossina, amiloride, chinidina, vancomicina e trimetoprim. Quindi fai attenzione se assumi questi farmaci (ma sarà il medico a farlo!) perché potresti avere un pericoloso abbassamento della glicemia.
L’utilizzo della metformina durante al gravidanza è ammesso, dal momento che diversi studi ne hanno dimostrato il buon profilo di sicurezza sulla salute del feto. È invece da sconsigliare fortemente l’assunzione di questo farmaco durante l’allattamento, data la presenza del principio attivo nel latte materno e dei potenziali effetti collaterali per la salute del neonato.
Qual è la dose ottimale di metformina nella PCOS?
Non puoi auto prescriverti la metformina ma solo il medico specialista può farlo. Generalmente, a causa degli effetti collaterali gastrointestinali della metformina, il dosaggio iniziale abituale è di 500 mg, da assumere con il pasto principale della giornata. Se tollerato, il dosaggio viene gradualmente aumentato a 500 mg a ogni pasto, fino ad un massimo di circa 2000mg/die.
L’effetto clinico di solito non si manifesta con dosaggi inferiori a 1.000 mg al giorno e l’effetto ottimale può richiedere un paio di mesi per essere raggiunto.
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