Il rapporto LH e FSH (sono due gonadotropine ipofisarie) è dato importante nella valutazione clinica di una paziente che potrebbe soffrire di PCOS. Proprio perché questa sindrome ha fra i punti centrali la disfunzione del ciclo mestruale, che derivano da specifiche alterazioni neuroendocrine, occorre indagare e capire quale impatto hanno sulla condizione clinica di chi ne soffre.
Ciclo mestruale: come funzioniamo?
Il ciclo mestruale è come un’orchestra in cui, quando tutto funziona, tutti gli strumenti sono sincronizzati alla perfezione fra di loro: tutti sono perfettamente coordinati fra loro e si influenzano a vicenda.
Quindi, se un ormone è troppo alto o troppo basso, o viene rilasciato nel momento sbagliato, l’intero ciclo viene interrotto o perde la sua regolazione, in qualche modo.
Per dirla in altri termini, il ciclo mestruale comporta una complessa rete integrata di meccanismi di feedback tra ipotalamo, ipofisi e organi bersaglio (le gonadi). Il sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi (HG) è composto dai neuroni dell’ipotalamo che producono l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), dalle gonadotropine ipofisarie, che secernono l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH), e dall’ovaio.
La prima parte del ciclo inizia con l’aumento degli estrogeni, partendo da un livello molto basso all’inizio delle mestruazioni. Questo segnala al rivestimento dell’utero (endometrio) di iniziare a svilupparsi in vista dell’impianto di un ovulo fecondato.
Mentre gli estrogeni aumentano, entra in gioco l’ipofisi che produce un ormone secreto l’ormone follicolo-stimolante (FSH). È un segnale per l’ovaio affinché cominci a scegliere l’ovulo migliore. Quindi l’FSH stimola la crescita dei follicoli, ma solo il più grande e sano verrà scelto per diventare l’ovulo dominante. Gli altri ovuli verranno fatti degenerare.
Una volta scelto l’ovulo dominante, le cellule della granulosa dell’ovaio secerneranno estrogeni e questo picco sarà letto dall’ipofisi, come il segnale che il lavoro di selezione e crescita dell’ovulo è giunto a compimento ed è pronto per essere rilasciato. Pronto per l’ovulazione, insomma.
Quando l’FSH raggiunge il suo picco, alla fine della fase follicolare, entra in gioco l’ormone ipofisario luteinizzante (LH). L’LH aumenta lentamente i suoi livelli e solo quando il momento è perfetto, aumenta rapidamente fino a raggiungere il suo picco.
Questo fa sì che l’ovulo dominante venga proiettato fuori dall’ovaio dal suo rivestimento protettivo, verso la tuba di Falloppio, in modo che sia pronto ad incontrare gli spermatozoi. Questa fase è chiamata ovulazione e rappresenta l’inizio della cosiddetta fase luteale.
Il progesterone è l’ultimo ormone che entra in gioco in questo concerto. È praticamente inesistente fino a dopo l’ovulazione, perché viene prodotto principalmente dal corpo luteo, il rivestimento in cui l’ovulo era racchiuso prima di essere proiettato fuori.
Se l’ovulo è stato fecondato, si fa strada lungo la tuba di Fallopio e arriva all’utero, dove si trova un posto comodo nel rivestimento uterino, creando un piccolo nido per la sua crescita. Il compito del progesterone è quello di mantenere intatto il rivestimento uterino e di proteggere l’ovulo fecondato, aumentando al contempo la temperatura corporea per incubare l’ovulo.
Se l’ovulo non è stato fecondato e quindi non c’è stato un impianto, i livelli di progesterone crollano entro un paio di settimane, il tempo necessario al corpo luteo di disintegrarsi Il corpo luteo ha una vita indipendente e non risente dell’influenza dell’ipofisi. Richiede una grande quantità di sangue e di energia per la sua esistenza. Quando, dopo due settimane la sua vita finisce, il rivestimento dell’utero che aveva nutrito con il progesterone fino a quel momento si sfalda, i livelli di progesterone ed estrogeni calano repentinamente, e si hanno le mestruazioni.
L’ipofisi percepisce i bassi livelli di estrogeni e risponde rilasciando nuovamente FSH, preparando l’ovaio a sviluppare un altro gruppo di follicoli per il ciclo successivo.
Una considerazione importante: poiché il corpo luteo si forma dalle cellule del follicolo dominante scelto, la sua capacità di produrre una quantità sufficiente di progesterone dipende totalmente dalla qualità di questo follicolo. Le cellule del follicolo che diventano il corpo luteo devono essere ben strutturate in modo tale da sopravvivere e produrre ormoni fino alla fine della fase luteale.
Cosa succede al ciclo mestruale con la PCOS
Nella PCOS l’orchestra non lavora in modo coordinato, la sinfonia finale ha qualche stonatura perché gli strumenti sbagliano il tempismo, seguono un loro spartito e alla fine la musica si ferma.
Nelle donne con PCOS che non ovulano, non si verificano le tipiche oscillazioni ormonali del ciclo normale, e anche a livello di comunicazione fra strutture endocrine e neurologiche qualcosa non funziona a dovere.
Per quanto riguarda l‘ipotalamo, un struttura localizzata nel cervello che, nella PCOS si ritiene abbia un difetto di comunicazione con l’ipofisi.
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
L’ipotalamo dice all’ipofisi cosa fare inviando impulsi di un ormone chiamato ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), inviando impulsi a diversa velocità.
Quando pulsa lentamente, innesca il rilascio di FSH. Quando pulsa più rapidamente, innesca il rilascio di LH. Nello specifico, si passa da una frequenza di impulso ogni 4 ore nella fase luteale a un impulso ogni 90 minuti nella fase follicolare iniziale. Durante la fase follicolare media, la frequenza degli impulsi di LH aumenta ulteriormente fino a un impulso all’ora, e questa frequenza viene mantenuta fino al picco gonadotropinico di metà ciclo.
Le ragazze adolescenti tendono ad avere pulsazioni più rapide di GnRH, causando una predominanza di LH, ma questo passa gradualmente al tipico schema femminile di pulsazioni lente all’inizio di ogni ciclo.
Un alto fattore determinante l’intensità delle pulsazioni sono i livelli di progesterone e di estrogeni. Quando sono ai livelli minimi, come accade nella fase luteale, rallentano in genere gli impulsi di GnRH in preparazione del ciclo successivo.
Non è così nella PCOS. In questa contesto, gli impulsi di GnRH non rallentano abbastanza in risposta ai livelli di estrogeni e progesterone e, di conseguenza, il GnRH continua a pulsare troppo velocemente. La predominanza di pulsazioni veloci provoca una sovrapproduzione di LH che fa sì che l’ovaio produca più testosterone, inibendo contemporaneamente l’ovulazione.
Cosa accade alle gonadotropine nella PCOS?
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FSH nella PCOS
L’FSH spesso è semplicemente troppo basso per stimolare la produzione di follicoli o per far crescere il follicolo dominante. Questo accade spesso perché gli ovuli sono stati esposti ad alti livelli di androgeni e/o insulina, per troppo tempo.
In questo caso la scelta e lo sviluppo dell’ovulo dominante potrebbe essere ostacolato perché potrebbe essere di scarsa qualità, o troppo piccolo o troppo debole. Ne consegue un ciclo irregolare: ogni volta che l’ovulo dominante non cresce abbastanza è necessario produrre un nuovo ovulo dominante, e questo richiede circa una settimana ogni volta. La durata del ciclo potrebbe allungarsi in funzione di quante volte il corpo ha cercato di ovulare.
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LH nella PCOS
A differenza dell’FSH, nella PCOS i livelli di LH sono spesso troppo elevati e troppo a lungo.
Quando il livello di LH è elevato, aumenta anche il testosterone, che non solo influisce sulla qualità dell’ovulo, ma peggiora anche altri sintomi (acne, crescita dei capelli, perdita di capelli, ecc.). Anche se l’ovulo dominante è delle dimensioni giuste, non verrà rilasciato se l’LH è troppo alto. Tuttavia, cercherà di rilasciare quell’ovulo diverse volte, fino a quando l’LH e l’FSH non avranno raggiunto il giusto rapporto. Questo è un altro motivo per cui si possono avere cicli lunghi.
Ne viene da sé che nella PCOS non è detto che non si verifiche l’ovulazione, ma in questo contesto potrebbe diventare difficile prevederla.
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Progesterone nella PCOS
I livelli di progesterone sono molto sensibili e vengono facilmente alterati dagli squilibri di LH e FSH. Il risultato è che il progesterone è troppo basso e non rimane alto abbastanza e a lungo nella fase luteale per consentire all’ovulo fecondato di trovare il suo posto nell’endometrio e segnalare al cervello che si è incinta e che quindi è necessario mantenere il rivestimento uterino al suo posto.
Di conseguenza, il rivestimento si sfalda e si hanno le mestruazioni. Oppure, in un altro scenario, il progesterone potrebbe mantenere i livelli giusti alto per il tempo giusto tale da permettere all’ovulo annidarsi, ma non è sufficiente a mantenere il rivestimento prima che il feto produca il suo progesterone (dopo 12 settimane). In questo contesto, si potrebbe andare incontro ad un aborto spontaneo.
E i follicoli come sono nella PCOS?
Nella PCOS, i follicoli hanno una struttura insolita: lo strato esterno della teca è troppo spesso rispetto allo strato interno della granulosa. Ciò è causato da un eccesso di insulina e di LH, un riscontro molto comune nella PCOS.
Le cellule della teca ovarica sono responsabili della produzione di testosterone e i follicoli iniziano a secernere troppo testosterone rispetto agli estrogeni. Un eccesso di testosterone nell’ovaio rallenta lo sviluppo follicolare.
In questa condizione, non si verifica né un’impennata di estrogeni che consenta ai follicoli di crescere, né un’impennata di LH che scateni l’ovulazione. Quindi tutto si ferma, l’ovulazione non si manifesta e il ciclo scompare (amenorrea) o si fa completamente irregolare e imprevedibile.
Oppure, anche se l’ovulazione viene raggiunta, la qualità del follicolo potrebbe essere scarsa. Il corpo luteo, la struttura del follicolo che produce progesterone, potrebbe essere robusto, produrre meno ormone e può disintegrarsi precocemente, con un ciclo mestruale corto o con sanguinamenti fra un ciclo e l’altro.
Qual è il giusto rapporto LH:FSH nella PCOS?
Nella PCOS, i livelli di LH sono sproporzionatamente elevati rispetto all’FSH, tanto che il 94% delle donne con cicli irregolari presenta un rapporto LH/FSH elevato. La risposta dell’ampiezza dell’LH al GnRH esogeno è esagerata nelle donne con PCOS e la frequenza degli impulsi di GnRH è aumentata nella PCOS fino a circa un impulso ogni 50-60 minuti. Questo tipo di secrezione di GmRH favorisce la sintesi e la secrezione di LH rispetto all’FSH.
Questo non accade in tutte le donne con PCOS. Nelle donne con morfologia isolata di ovaio policistico (PCO-like) e con cicli ovulatori regolari, le dinamiche delle gonadotropine sono identiche a quelle delle donne con ovulazione normale senza PCOS.
Per poter rilasciare l’ovulo nella tuba di Fallopio per incontrare gli spermatozoi, l’LH deve essere nel giusto rapporto con l’FSH (2:1 o meno). Nella PCOS questo rapporto è spesso di 3:1, o più alto.
In presenza di una morfologia ovarica PCO-like e di un aumento del rapporto tra LH e FSH nelle donne con PCOS, aumenta la produzione di substrati androgeni da parte delle cellule teca ovariche sotto il controllo dell’LH. I livelli relativamente più bassi di FSH contribuiscono ad aumentare gli androgeni all’interno dell’ovaio, creando un ambiente che ostacola la maturazione del follicolo ovarico e e che non lo fa arrivare alll’ovulazione.
Le cose cambiano quando viene ripristinata l’ovulazione naturale o si assume del progesterone: viene rallentata transitoriamente la frequenza degli impulsi di GnRH/LH con miglioramento del rapporto LH/FSH nelle donne con PCOS.
Il peso corporeo conta nel rapporto LH:FSH? No. Sebbene un BMI di sovrappeso/obesità sia riscontrato in circa il 30-60% delle pazienti, questo rapporto può essere relativamente normale, nonostante sia presente disfunzione ovarica. E sebbene nella PCOS si registri un aumento della frequenza degli impulsi di GnRH e della quantità complessiva, non vi è alcun effetto del BMI su nessuno di questi marcatori dell’attività ipotalamica.
Gli esami del sangue sono importanti?
Sì, è un esame molto importante e nella valutazione iniziale della diagnosi di PCOS la valutazione delle gonadotropine va sempre inclusa.
L’esame va sempre seguito nella prima parte del ciclo mestruale, entro la quarta giornata a partire dall’inizio delle mestruazioni.
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