Cos’è la Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS)

La Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) è una delle patologie endocrine più diffuse fra la popolazione femminile in età fertile. La PCOS, che ha basi genetiche, è caratterizzata da un fenotipo, segni e sintomi, estremamente eterogeneo, in cui l’obesità contribuisce a incrementare la prevalenza e la severità dei sintomi [1].


Caratteristiche cliniche

Le pazienti affette da PCOS manifestano alterazioni dei sistemi endocrino-metabolico-ginecologici, in particolare: irregolarità mestruali, infertilità, irsutismo, acne, obesità, insulino-resistenza, diabete di tipo 2, dislipidemia, carcinoma endometriale, diabete gestazionale e parto pretermine o alto rischio di aborti spontanei [2].

Una alterazione della tolleranza glucidica è stata riscontrata in circa il 20-35% della giovani donne con PCOS mentre il diabete di tipo 2 è presente nel 7-8% delle donne americane con PCOS ed in circa il 2-3% di quelle mediterranee [2].

I disturbi mestruali sono frequentemente osservati nelle pazienti PCOS. Sebbene il 30% delle donne manifesti un ciclo normale, l’85-90% delle altre accusa oligomenorrea ed il restante amenorrea [2].

Più del 80% delle donne con PCOS presenta sintomi legati ad iperandrogenismo: l’irsutismo è la manifestazione clinica più comune e riguarda circa il 70% delle donne[2]. Molte donne riscontrano anche caduta dei capelli ed il 15-30% presenta acne [3].

Le evidenze in letteratura mostrano la PCOS come la più comune causa di cicli anovulatori ed il 40% delle donne PCOS manifesta infertilità [3].

Diagnosi

I criteri diagnostici della sindrome sono stati modificati più volte nel corso degli anni [4].

Attualmente essi non prendono in considerazione l’insulino-resistenza (IR) un aspetto importante della sindrome e che si è visto essere legato all’iperinsulinismo.

Nell’originale sindrome di Stein-Leventhal, l’obesità era un criterio irrinunciabile per porre la diagnosi. I criteri NIH e Rotterdam 2003 non tengono invece in considerazione questo segno clinico. Infatti, sebbene l’obesità sia frequentemente associata alla sindrome, è presente solo nel 50% dei casi [3]. Circa il 28.3% delle donne obese soffre di PCOS ed una storia di aumento di peso spesso precede lo sviluppo delle manifestazioni cliniche della sindrome [4].

La tipica distribuzione di grasso corporeo nelle pazienti con PCOS in sovrappeso o obesa è prevalentemente centrale [4], come accade tipicamente nell’iperandrogenismo [5],[6].

Numerose ricerche hanno evidenziato l’importanza della distribuzione del grasso corporeo in riferimento ai fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari e metaboliche come il diabete di tipo 2 [7]. Una distribuzione di grasso corporeo nella parte alta del corpo (distribuzione androide) è associata ad iperinsulinemia, alterazioni della tolleranza glicidica, diabete di tipo 2, aumento della produzione endogena di androgeni, riduzione dei livelli di sex binding globulin (SHBG) ed incremento del testosterone ed estradiolo liberi [8],[9].

Ruolo degli adipociti, obesità, insulino-resistenza

Il tessuto adiposo infatti è attualmente considerato endocrinologicamente attivo, ovvero in grado di giocare un ruolo importante nelle regolazione del metabolismo glicidico e lipidico ed oltre ad avere un impatto significativo sui livelli di infiammazione oltre che sui sistemi immunitario, cardiovascolare e riproduttivo [10]. Questo pattern di elementi è stato riscontrato sia nelle pazienti PCOS obese o in sovrappeso sia in quelle normopeso.

In donne con PCOS è stato valutato che gli adipociti localizzati a livello viscerale si comportano in maniera anormale in termini metabolici ed ormonali ovvero manifestano una ridotta attività insulinica che corrisponde ad una alterata tolleranza glucidica, iperinsulinemia ed insulino-resistenza.

Nonostante non sia stata ancora perfettamente chiarita la relazione fra obesità, insulino-resistenza e le anomalie endocrinologiche della PCOS, si ritiene che l’iperisulinemia stia alla base della patogenesi e l’obesità ne amplifichi le caratteristiche cliniche in quanto l’insulina stimola la produzione ovarica di androgeni, ne regola il metabolismo e ne influenza lo sviluppo follicolare [11].

Gli adipociti svolgono un ruolo estremamente importante nel metabolismo degli ormoni steroidei. Questi, localizzati a livello del tessuto adiposo viscerale, sono in grado di Δ-4 androstenedione in testosterone attraverso l’attivazione della 17-βidrossideidrogenasi, il quale a sua volta promuove l’adiposità viscerale. In più, sono in grado di convertire il cortisone in cortisolo, la sua forma attiva, che incrementa anch’esso l’insilino resistenza [17],[12].

Iperinulinemia

Insieme agli eventi descritti, l’iperinsulinemia svolge un ruolo fondamentale nell’alterare la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. L’ampiezza e la frequenza dei picchi delle gonadotropine è di rilevante importanza per una corretta sequenza degli eventi ovarici quali il reclutamento follicolare, la luteolisi e l’atresia follicolare.

In particolare, l’FSH dapprima stimola lo sviluppo e la maturazione di un follicolo e dell’ovulo in esso contenuto. Durante il suo sviluppo (fase follicolare), il follicolo inizia a produrre estrogeni in quantità crescenti; tali estrogeni determinano, con meccanismo di feedback positivo, la liberazione massiva dell’altra gonadotropina, l’LH che determina l’ovulazione.

Con l’ovulazione, ossia l’apertura del follicolo e liberazione dell’ovulo, ha inizio la fase luteinica, caratterizzata dalla conversione del follicolo in corpo luteo, struttura deputata alla produzione di steroidi, progesterone in particolare, per facilitare l’impianto e lo sviluppo dell’ovulo fecondato.

L’iperinsulinemia interferisce aumentando l’ampiezza e la frequenza della secrezione pulsatile di GnRH e LH che si traduce in un aumento della sintesi degli ormoni steroidei a livello ovarico, androgeni in particolare [13]. Una alterazione che molti Autori hanno considerato caratteristica della PCOS, e che riguarda circa il 70-80% delle pazienti in particolare quelle normopeso, è l’aumento dei livelli circolanti di ormone luteinizzante (LH) a valori superiori a 10 UI/l e del rapporto tra concentrazioni di LH e FSH (≥3; normale 1-1,6) [14].

Elevati livelli di insulina sono stati associati a una riduzione dei livelli di SHBG che regolano la biodisponibilità degli androgeni, effetto che si osserva anche in presenza di elevati livelli di glucosio e fruttosio attraverso la dieta [15],[16]. A completare il circolo vizioso, recenti evidenze sostengono che, nel contesto della PCOS, gli stessi androgeni possano modificare l’architettura e la funzionalità del muscolo scheletrico che si traduce in una diminuzione delle fibre muscolari di tipo I, maggiormente ossidative e sensibili all’insulina, a favore delle fibre di II tipo che sono meno glicolitiche per minor espressione della glicogeno sintetasi [17],[18].

Irregolarità mestruali e cicli anovulatori sono più frequenti e severi nelle donne obese con PCOS rispetto alle normopeso così come una maggiore difficoltà di concepimento [19].

Ruolo dell’alimentazione

Una dieta povera di fibre e ricca di lipidi è stata associata ad iperandrogenismo, iperinsulinemia, attraverso un aumento della disponibilità di androgeni liberi [20]. Altri meccanismi basati sulla dieta sono stati proposti come diretti responsabili di una alterazione della funzionalità ovarica.

Si ritiene infatti che i prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs) sono metaboliti citotossici derivati dal metabolismo dei carboidrati. Questi possono depositarsi nel tessuto ovarico e indurre stress ossidativo oltre a modificare la struttura e la funzionalità ovarica [21].

Ruolo dello stile di vita e controllo del peso

La modificazione dello stile di vita rappresenta il trattamento di prima linea per la gestione delle pazienti con PCOS [22] , accompagnato dalla terapia farmacologica prescritta in funzione dell’esigenza clinica da affrontare.

Considerato che le pazienti PCOS presentano un maggiore rischio di sviluppo di diabete tipo 2, soprattutto determinato dalla presenza di sovrappeso/obesità, il calo ponderale deve essere considerato l’approccio terapeutico iniziale, soprattutto nelle pazienti con maggiore peso.

Le pazienti con PCOS tendono ad avere un indice di massa corporea (IMC) fuori dal range di normalità (19 -24.9 kg/m2).

La maggior parte degli studi dimostrano l’effetto positivo di un modesto calo del 5-10% del peso corporeo sulla riduzione del rischio CV e sul diabete di tipo 2 oltre ai parametri endrocrinologici della PCOS [23],[24]. Con la perdita di peso si hanno anche il ripristino della normale ciclicità mestruale in una alta percentuale delle pazienti, ed una riduzione dei livelli di testosterone e degli androgeni liberi [25],[26].

La perdita di peso risulta essere legata ad un miglioramento del quadro clinico generale: è stato evidenziato come questa variazione possa determinare un incremento della sensibilità all’insulina [27], riduzione dell’iperandrogenismo [28], riduzione del volume ovarico e del numero dei follicoli [29] oltre a miglioramento della funzione ovarica con ripristino dell’ovulazione [30].

Non c’è accordo sull’effetto della perdita di peso sulla secrezione di LH e sulle manifestazioni dell’irsutismo [31].

Non mancano poi i dati positivi sulla riduzione del rischio CV. È stato dimostrato in vari studi che una modesta perdita di peso conduce a migliorare la dislipidemia [32], i markers dell’infiammazione [33], la pressione arteriosa [34].

I benefici delle riduzione del peso in donne con PCOS è stata ben documentata, ma non è ancora chiaro quale sia la dieta migliore, intesa come composizione di macro- e micronutrienti [35].

Finora si è pensato che una modesta restrizione calorica con una proporzione di macronutrienti caratterizzata da con basso contenuto di grassi (circa 30% dell’energia, con circa il 10% di grassi saturi e < 300 mg di colesterolo), moderato quantitativo di proteine (circa 15%) e alto contenuto di carboidrati (55% circa) insieme ad una moderata e regolare attività fisica, potesse gestire l’obesità e la relativa comorbidità [36].

Dieta

Attualmente però è in forte crescita l’interesse verso altre strategie di perdita di peso che prevedono, oltre ad una riduzione calorica, una modificazione dei rapporti fra macronutrienti, con un aumento dell’apporto proteico e una riduzione o modifica dei tipo di carboidrati della dieta.

Un moderato aumento della percentuale di proteine sembra essere più vantaggiosa per la gestione della sensazione di sazietà [37], dell’assunzione ad libitum del cibo [38], sull’incremento della termogenesi post-prandiale e sul consumo energetico [39]  e sulla preservazione della massa magra [40].

Solo poche ricerche hanno comparato l’effetto del regime dietetico high-protein, moderate-carbohydrate con moderate-protein, high-carbohydrate ottenendo però risultati equivalenti intesi come perdita di peso, insulinemia basale e parametri ormonali. Migliori benefici sono stati ottenuti con la dieta ad alto contenuto di proteine nella riduzione post-prandiale di glucosio, nella riduzione dell’indice di androgeni liberi e nella minore riduzione del colesterolo nelle lipoproteine ad alta densità, durante il periodo di mantenimento del peso [41].

In un altro studio, è stato visto come una dieta a basso contenuto di carboidrati (20-30 g al giorno) possa, in individui con iperlipidemia, diabete di tipo 2 o sindrome metabolica, garantire una maggiore perdita di peso, a parità di calorie, rispetto alla dieta ipocalorica. La perdita di peso tipicamente non viene mantenuta nel lungo periodo (12-36 mesi), indicando che questo approccio dietetico ha scarsa compliance e basso grado di sostenibilità [42],[43].

È stato visto che, modificando il tipo di carboidrati introdotti con la dieta, quindi variando l’indice glicemico (IG) o il carico glicemico (CG), è possibile ridurre il rischio cardiovascolare e garantire il mantenimento della perdita di peso insieme a incrementare l’effetto saziante avvertito dalle pazienti [44].

È stato visto che nei soggetti in sovrappeso senza PCOS ma con una elevata insulinemia postprandiale, la dieta a basso carico glicemico (CG) è risultata utile alla riduzione del peso e del mantenimento del risultato [45]. È stato quindi postulato che una scarsa stimolazione insulinica dopo pasto possa indurre una maggiore ossidazione dei grassi per diverse ore dopo il pasto, oltre a ridurre la fame e l’introduzione eccessiva di cibo [46]  che portano al recupero del peso. Considerato che le pazienti con PCOS mostrano una marcata iperinsulinemia compensatoria, dopo l’ingestione di carboidrati, potrebbero esserci vantaggi nel seguire un regime dietetico a basso IG e CG.

Su un altro fronte, Mavropoulos J. et al., hanno osservato che la dieta chetogenetica caratterizzata da una assunzione massima di carboidrati al giorno di 20 g per 6 mesi [47], induce perdita di peso, oltre alla riduzione del testosterone libero, del rapporto LH/FSH, dell’insulina basale. Questo studio, eseguito su un piccolo campione di soggetti (5 donne con PCOS con BMI > 25), necessita di ulteriori approfondimenti per comprendere se questi benefici siano da attribuirsi alla perdita di peso o alla restrizione di carboidrati.

Esercizio fisico

L’esercizio fisico e l’attività fisica rappresenta fino al 30% del consumo energetico dell’organismo. È stato osservato che, in abbinamento ad un adeguato programma alimentare, questo consente di mantenere il peso nel lungo periodo.

Thomson RL. et al. hanno messo a confronto i dati rilevati dall’analisi di pazienti PCOS obese o sovrappeso trattate con: sola dieta; dieta ed esercizio fisico aerobico; dieta ed esercizio fisico di tipo aerobico e di resistenza. Lo studio ha messo in evidenza come la sola dieta abbia la capacità di ridurre, oltre al peso corporeo, il rischio CV, di migliorare lo stato ormonale ed anche la funzione riproduttiva. L’associazione di dieta e attività fisica regolare non porta un beneficio maggiore in questi parametri ma induce un miglioramento nella composizione corporea con una riduzione del 45% circa della massa grassa [48].

Recentemente, Vigorito et al. hanno mostrato in un gruppo ampio gruppo di donne in sovrappeso con PCOS che, una strutturata di 3 mesi programma di allenamento di resistenza, migliora le condizioni fisiche, riduce l’entità dell’IR, di BMI, di circonferenza vita e lo stato infiammatorio [49].

È stato poi messo in luce da diversi lavori, che anche l’esercizio contro resistenza ha la capacità di determinare un miglioramento nella sensibilità all’insulina grazie all’aumento della massa muscolare e del numero di proteine trasportanti glucosio (GLUT-4) [50], mentre l’esercizio aerobico migliora la disponibilità del glucosio con una maggiore presenza di capillari nel muscolo scheletrico, un miglior flusso sanguigno e un miglioramento nell’attività della esochinasi e della glicogenosintetasi. Questa è una ulteriore riprova di quanto crescente sia il riconoscimento dell’allenamento di forza (contro resistenza) come terapia aggiuntiva all’esercizio fisico aerobico per il trattamento dell’obesità e metabolici ed anomalie correlate. Nei soggetti con IR, i programmi di allenamento misto (aerobico e di forza) hanno suscitato una maggiore riduzione di IR rispetto al solo esercizio aerobico [51], associata ad una maggiore riduzione azioni nel grasso corporeo, in particolare addominale sottocutaneo del grasso viscerale e, in combinazione con il mantenimento di, o un aumento della massa magra.

In sintesi

In conclusione la sindrome dell’ovaio policistico presenta un complesso quadro fisiopatologico che è stato messo in relazione sia ad una ridotta fertilità ma anche, nel lungo periodo, ad un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolare e metaboliche, come il diabete di tipo 2.

Gli studi sono concordi nel considerare che un corretto stile di vita, inteso come alimentazione e attività fisica, si possa associare ad un miglioramento dei sintomi legati alla PCOS e possa condizionare lo sviluppo di complicanze.

Sebbene non esistano ancora linee guida in letteratura relative alla dieta ideale per le pazienti con PCOS ma i dati forniti, suggeriscono che il trattamento dietetico-nutrizionale e l’esercizio fisico costante giochino un ruolo fondamentale (riduzione dell’intake di energia totale, di lipidi totali, ed in particolare di grassi saturi e colesterolo), nel miglioramento del quadro di insulino-resistenza e iperandrogenismo [52].

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